Immuun voor de verandering
7 december 2012 Blogs
Onze hersenen hebben zich extra dik ingepakt om de intrede van bacteriën en andere schadelijke invloeden tot een absoluut minimum te beperken. Voor een parasiet is het dan ook zeer moeilijk om de belangrijkste verdedigingslinie van ons brein, de bloed-hersen-barrière, te overbruggen. De noodzaak van zo’n sterke bescherming wordt helaas maar al te duidelijk als we kijken naar de zeldzame gevallen waarin het parasieten toch lukt om binnen te komen: Op dementie lijkende cognitieve problemen als gevolg van Syfilis en de ziekte van Lyme komen beide door bacteriële infecties in de hersenen. Daarnaast kunnen infecties van de hersenvliezen leiden tot levensgevaarlijke zwellingen en ontstekingen van de hersenen.
Geschreven door Jasper Heinsbroek
De bloed-hersen-barrière wordt gevormd door de aaneensluiting van ‘voetjes’ die worden gevormd door een speciaal type hersencel, de astrocyt (zie A, afbeelding onder). Deze cellen, die wat betreft hun stervormige uiterlijk wel wat op neuronen lijken (E), sturen de voetjes naar plaatsen waar bloedvaatjes zich vertakken door de hersenen (C). Naast het buitenhouden van indringers en onwelkome stoffen zorgen astrocyten bovendien voor de energievoorziening van neuronen en zijn ze verantwoordelijk voor een soepele signaaloverdracht tussen deze cellen. Helaas worden door astrocyten bij de bloed-hersen-barrière niet alleen schadelijke, maar ook goede invloeden buiten gehouden. Het is namelijk voor de cellen van ons immuunsysteem ook heel erg moeilijk om de bloed-hersen-barrière te overbruggen.
Schematische weergave van de bloed-hersen-barrière. A) Astrocyt met ‘voetjes’ aan uitlopers. B) De voetjes van vele astrocyten samen sluiten effectief het brein af van ons bloedsysteem. C) Dit bloedsysteem bestaat uit verschillende cellen. In oranje zijn de cellen weergeven die de bloedbaan afsluiten (endotheel-cellen). Deze hechten dicht aaneen en zorgen er onder normale omstandigheden voor dat vloeistoffen in de bloedbaan blijven. In het rood zijn de rode bloedlichaampjes weergeven. Aan deze cellen en met name aan stof die deze bevatten voor het transport van zuurstof (hemoglobine) dankt bloed haar rode kleur. Behalve rode bloedlichaampjes bevat bloed vele andere celtypen, bijvoorbeeld lymphocyten of ‘witte bloedlichaampjes’. Deze cellen zijn weergeven in wit en behoren tot het immuunsysteem. D) Binnen het brein wordt het immuunsysteem vertegenwoordigd door microglia, hier weergeven in het paars. Deze cellen zijn, anders dan hun vorm doet vermoeden nauwelijks verwant aan neuronen en astrocyten, maar veel meer verwant aan de witte bloedlichaampjes. E) De belangrijkste cellen in het brein zijn de neuronen, hier weergegeven in groen. De meeste neuronen bevatten een cellichaam (de bolling in het midden) en uitlopers (dendrieten) voor het ontvangen van signalen uit andere neuronen. F) De overdracht van signalen (neurotransmissie) tussen twee neuronen is hier vergroot weergegeven. Het ontvangststation (dendriet) van het groene neuron bevat uitsteeksels waarop zich synapsen bevinden. Een tweede neuron (niet weergegeven) zend een signaaluitloper (axon, weergegeven in het rood) naar de dendriet. Op de plekken waar beide elkaar ontmoetten vind overdracht van informatie plaats tussen synapsen. Microglia zouden deze signaaloverdracht wel eens kunnen beinvloeden.
Gelukkig bevinden zich in de hersenen toch een groot aantal immuuncellen. Deze zogenaamde microglia (D) groeperen zich tussen onze neuronen tijdens de embryonale ontwikkeling en blijven hier voorgoed. Wanneer er dan toch schadelijke invloeden binnendringen door bijvoorbeeld een scheurtje in de bloed-hersen-barrière, dan komen deze cellen in actie. Tot voor kort werd gedacht dat microglia bij alarm vanuit een ‘bevoren’ toestand transformeren tot de flexibele vorm waarmee ze soepel door het netwerk van hersencellen bewegen op zoek naar indringers. Maar zijn deze wachters van de gezonde hersenen eigenlijk wel in slaap als er geen gevaar dreigt?
Het vinden van een antwoord op deze vraag bleek tot vrij kort geleden een erg moeilijke opgave. Microglia zijn namelijk vreselijk gevoelig voor veranderingen in de hersenen. Wanneer er bijvoorbeeld een klein luikje in de schedel wordt gemaakt om in een levend brein te kijken naar deze cellen leidt dit al tot massale migratie van deze poortwachters naar de opening. Om dit probleem te omzeilen heeft een groep onderzoekers in Duitsland een methode ontwikkeld om een doorzichtig venstertje maken in de schedel. Door middel van een klein vijltje en een enorme portie geduld kon heel voorzichtig, laagje voor laagje, de schedel van een muisje onder narcose dunner en dunner gemaakt worden totdat er genoeg licht doorheen kwam om er met behulp van een speciale microscoop doorheen te kijken. Tijdens het vijlen moest heel nauwkeurige koeling worden gebruikt voor de vijl, want zelfs de kleinste schommelingen in temperatuur blijken microglia te alarmeren. Gelukkig was al deze moeite niet voor niets, want wat blijkt nu: Microglia zijn continu actief en bewegen zich voortdurend door het netwerk tussende de neuronen. Ze zijn zelfs zo actief onder normale omstandigheden dat wordt geschat dat het volledige brein iedere paar uur ‘gescand’ zou worden. Deze spectaculaire ontdekking heeft al een golf aan nieuwe ideeën opgeroepen over de functie van microglia en de mogelijke gevolgen wanneer deze cellen slecht werken of helemaal afwezig zijn. Bovendien is dit een mooi voorbeeld van wetenschap in de praktijk. Een oude theorie (microglia slapen als er geen gevaar dreigt) wordt vervangen door een nieuwe wanneer er nieuw bewijsmateriaal wordt gevonden. Gedacht wordt nu zelfs dat microglia overtollige signaalstoffen en hormonen opruimen en zo invloed kunnen uitoefenen op neuronale communicatie. Ook zouden de cellen een grote rol kunnen spelen bij het ‘opruimen’ van zwakke synapsen, de verbindingen tussen neuronen (zie F).
Als deze nieuwe theoriën kloppen dan heeft dat verstrekkende gevolgen voor de manier waarop we naar de hersenziekten kijken waarbij er overdreven veel synapsen verdwijnen. Zo zouden microglia best wel eens betrokken kunnen zijn bij het verminderde aantal synapsen in de ziekte van Alzheimer. Daarnaast zouden de cellen weleens een grote rol kunnen spelen bij schizofrenie en autisme, ziekten waarvan wordt vermoed dat er iets misgaat bij het ‘snoeien’ van synapsen tijdens de ontwikkeling van de hersenen. Het ontstaan van deze ziekten wordt op dit moment nog niet goed begrepen door de wetenschap en als microglia inderdaad een rol spelen bij het ziekteproces, dan zouden medicijnen die het gedrag van de cellen bijsturen wellicht nieuwe hoop kunnen bieden voor patienten.
Eerste resultaten uit onderzoek naar de rol van microglia laat in elk geval al hoopvolle ontwikkelingen zien. Wanneer muizen vanaf hun geboorte continu in het donker verblijven, ontwikkelt hun gezichtsvermogen zich niet zoals dat bij muizen onder normale omstandigheden gebeurt. Het ontbreken van licht verstoort namelijk de ontwikkeling van de visuele hersenschors en vertaalt zich in zwakkere verbindingen tussen de neuronen in dit gebied. Deze ontwikkelingen gaan gepaard met een verhoogde hoeveelheid microglia in de visuele cortex van de slechtziende muizen. Op zich is dit niet zo spectaculair, maar er zijn bovendien aanwijzigingen gevonden dat de microglia zich vooral rondom de onderontwikkelde synapsen bevinden. Dit betekend dat synapsen betrokken bij het verwerken van lichtprikkels wel gevormd worden, maar door microglia worden teruggesnoeid doordat ze inactief blijven!
Hoe microglia weten welke cellen van hun diensten gebruik willen maken is bovendien ook recent aangetoond. Cellen die schade hebben opgelopen zenden een golf van signalen uit die opgepikt en doorgegeven worden door naburige cellen. Op deze manier hoeven de microglia dus alleen maar de bron van de golf te vinden om te weten waar ze nodig zijn in de hersenen. Bij bovengenoemde ziekten zou het dus best kunnen zijn dat de signalen verkeerd worden begrepen door microglia.
Het is voorlopig nog even afwachten op nieuwe experimenten of de rol van microglia echt zo groot is als hier wordt gesuggereerd, maar de nieuwe bevindingen bieden in elk geval spannende aanknopingspunten voor verder onderzoek. Daarnaast is het leuk om te zien hoe dit onderzoek de microglia verlost van een enigzins stoffig imago als ‘simpele’ immuuncellen binnen dit complexe orgaan. Zoals alles in ons lichaam hebben microglia zich optimaal aangepast aan hun omgeving en zijn ze onderdeel geworden van de neuronale machine. Inderdaad, in datzelfde orgaan waarmee wij ons vervolgens kunnen verwonderen over hun belangrijke rol in het grotere geheel.