Radio Een Vandaag 2 april 2014 – Genetic screening

2 april 2014 Actueel, BiB Public

Elke cel in ons lichaam heeft hetzelfde DNA opgeslagen in de celkern. Ons DNA ‘bevat’ onze genen: dit zijn stukjes DNA die coderen voor specifieke eiwitten. Deze genen bepalen voor een groot deel hoe wij eruit zien. Hoewel alle cellen beschikken over hetzelfde DNA, zijn de cellen in je botten heel anders dan de cellen in je brein. Hoe komt dit?

Verschillende groepen cellen activeren verschillende genen en als gevolg ontstaan er verschillende celtypes. Afgelopen week publiceerden onderzoekers van de Amerikaanse universiteit Harvard een zogeheten ‘atlas‘ van gen-activiteit in de verschillende weefsels. De studie werd op 27 maart in verschillende wetenschappelijke tijdschriften gepubliceerd, waarvan twee artikelen in het toonaangevende blad Nature. De onderzoekers gebruikten een nieuwe techniek om erachter te komen hoe genen aan en uit worden gezet. De resultaten zijn onder andere erg belangrijk voor neurowetenschappelijk onderzoek; er kan in volgende onderzoeken nu bijvoorbeeld specifieker gefocust worden op de set genen die voornamelijk in het brein actief zijn. Dit kan vervolgens de identificatie van genen gerelateerd aan neurologische aandoeningen faciliteren.

Dit weekend stond ook een artikel in de Volkskrant waarin de vrijdag geïnstalleerde hoogleraar Ron van Schaik vertelt dat steeds meer huisartsen en psychiaters hun patiënten genetisch laten screenen voordat ze hen antidepressiva voorschrijven. Dit voorkomt dat patiënten met een ‘afwijkend’ genetisch profiel de verkeerde dosis van een medicijn krijgen voorgeschreven. Volgens de hoogleraar heeft zo’n 10% van de bevolking een profiel waardoor medicijnen langzamer worden afgebroken. Een normale dosis zou bij hen daarom veel bijwerkingen veroorzaken.

Tenslotte wordt vanaf 1 april 2014 de zogeheten Niet Invasieve Prenatale Test (NIPT) in Nederland aan een subset van de zwangere vrouwen vergoed. Met deze test wordt onderzocht of de foetus een zogeheten chromosomale trisomie (in plaats van twee kopieën heeft de foetus drie kopieën van een chromosoom) heeft van de chromosomen 13 (Patausyndroom), 18 (Edwardssyndroom) of 21 (Downsyndroom). Voor de NIPT test wordt bloed van de moeder afgenomen, waaruit ook het DNA van de foetus kan worden geïsoleerd en onderzocht. Vrouwen komen hiervoor in aanmerking als ze een aantoonbaar hoger risico hebben op het krijgen van een kind met een chromosomale trisomie. Andere manieren om het foetaal DNA te onderzoeken is door middel van vruchtwater punctie of de vlokkentest. Deze tests brengen echter een risico mee op een miskraam. De NIPT test is daarom een aantrekkelijk alternatief. De vergoeding is onderdeel van een proefperiode voor de TRIDENT studie (‘Trial by Dutch laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal Testing’) en is beschikbaar in alle acht universitair medische centra.

Wat is ‘genetic screening’?

Bij een genetische screen wordt het DNA van een persoon geanalyseerd. Dit kan om verschillende reden gebeuren: bijvoorbeeld als onderdeel van een diagnose of ten behoeve van een wetenschappelijke studie. Om een DNA profiel te maken, moet allereerst DNA geïsoleerd worden van de persoon in kwestie. Omdat elke cel in het lichaam ons DNA bevat, kunnen we ook met behulp van elk type lichaamscellen een DNA profiel maken. Dit betekent dat DNA tests niet invasief hoeven te zijn. Veel DNA tests gebruiken daarom cellen van het wangslijmvlies, simpelweg verkregen door met een wattenstaafje langs de binnenkant van de wang te gaan, of vanuit bloed dat vrijkomt bij een klein prikje in de vinger.

De verkregen ‘sample’ wordt vervolgens naar het lab gestuurd waar het DNA wordt geïsoleerd en genetische tests worden gedaan op het materiaal. De genetische tests die worden gedaan, hangen af van de reden waarom het DNA in eerste instantie is afgenomen: als de test onderdeel uitmaakt van de procedure om een bepaalde diagnose te stellen, zal er waarschijnlijk specifiek naar bepaalde ‘ziektegenen’ worden gekeken. Er kan echter ook naar het hele ‘genoom’ (alle genen) gekeken worden; dit wordt bijvoorbeeld bij studies gedaan die genen hopen te identificeren die verbonden zijn aan ziektes of eigenschappen. Deze studies worden Genome-Wide Association Studies genoemd.

Genetic screening in neurowetenschappelijk onderzoek

DNA profielen kunnen op verschillende manieren een belangrijke bijdrage leveren aan onderzoek naar neurologische aandoeningen. Zo kunnen genetische screens van families waar een bepaalde aandoening veelvuldig voorkomt, helpen bij het identificeren van ‘causale’ genen of ‘risico’ genen. Erachter komen welke genen het ziekteproces beïnvloeden kan weer belangrijke informatie opleveren over de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de aandoening. Echter, vaak zijn erfelijke vormen van neurologische aandoeningen, zoals bijvoorbeeld van Alzheimer of Parkinson, zeldzamer dan de ‘sporadische’ varianten. Door cohorten van gezonde mensen met zieke mensen te vergelijken kunnen (groepen)genen worden ontdekt die het risico verhogen op bepaalde ziektes of juist beschermen tegen deze ziektes. Momenteel wordt er in het Alzheimer Centrum van het VUMC zo’n studie gedaan, de 100-plus studie. In deze studie wordt erfelijk materiaal van gezonde 100-plussers vergeleken met erfelijk materiaal van dementie patiënten. Op die manier hopen de onderzoekers nieuwe genen te ontdekken die mogelijk beschermen tegen dementie!

De identificatie van risico-factoren of causale genen zorgt ervoor dat we goede (dier)modellen kunnen ontwikkelen en zo meer te weten komen over de onderliggende mechanismen van neurologische ziektes. Zo vormen veel mutaties die verantwoordelijk zijn voor erfelijke varianten van Alzheimer, zoals mutaties in het APP (amyloid precursor protein) gen, nu de basis voor het grootste deel van de diermodellen. Hoe werken deze (dier)modellen? Dieren, zoals bijvoorbeeld muizen, ratten, fruitvliegjes of wormen, maar ook cellen, kunnen genetisch gemanipuleerd worden zodat ze bijvoorbeeld een gen tot over-expressie brengen. Op deze manier kunnen onderzoekers erachter komen voor welk eiwit dit gen precies codeert, en wat de gevolgen zijn van een teveel aan dit eiwit. Als dit met een ziekte-gerelateerd gen wordt gedaan, kan men mogelijk ook meer te weten komen over het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de ziekte. Een andere manier om de functie van een gen te bepalen, kan ook zijn door het juist uit te schakelen. Op die manier kan je onderzoeken wat de gevolgen zijn van afwezigheid van een gen en waar het dus normaal gesproken voor dient! Wanneer er tenslotte een goed model is gegenereerd voor een neurologische ziekte, kan worden onderzocht of bepaalde medicatie mogelijk een oplossing kan bieden.

Afgelopen week (dinsdag 25 maart, Biochemical Journal) verscheen een studie van onderzoekers van de Universiteit van Dundee naar de interactie tussen twee genen die gelinkt zijn aan Parkinson, namelijk PINK1 en Parkin. Zowel mutaties in beide kopieën (die van je vader en van je moeder) van het Parkin gen als van het PINK1 gen zorgen voor early-onset Parkinson. Uit eerdere studies was ook al bekend dat PINK1 en Parkin coderen voor eiwitten die hersencellen beschermen. Ook leek uit eerdere studies dat PINK1 de functie van Parkin kon beinvloeden. Hoe dit echter gebeurde was tot nog toe onbekend. Uit de nieuwe studie blijkt dat het PINK1 eiwit zorgt voor de activatie van een ander deeltje, genaamd phospho-ubiquitin. Dit deeltje kan op zijn beurt weer het Parkin eiwit ‘aanzetten’. Mogelijk zouden medicijnen kunnen worden ontwikkeld die de functie van dit phospho-ubiquitin deeltje nadoen, om zo Parkin te activeren in Parkinson patiënten! Omdat dit in celculturen is onderzocht, moeten vervolg studies wel nog kijken of phospho-ubiquitin inderdaad een afwijkend expressie-patroon vertoont in patiënten.

Behandeling op maat

Vorig jaar stond al een artikel in de Volkskrant over het belang van genetic screening bij kanker-behandelingen (‘Geen twee kankers zijn gelijk’, 10-11-12). Het reclame spotje dat vorig jaar veel op tv is geweest ‘Ik ben tegen gelijke behandeling‘ van het Antoni van Leeuwenhoek, was ook hierop gebaseerd. Niet alle patiënten die kanker hebben, hebben baat bij de behandeling die ze krijgen. Waarom heeft een deel van de patiënten hier wel profijt van en reageert een ander deel hier niet op? Uit onderzoek is gebleken dat genetische variaties in tumoren cruciaal zijn voor de reactie op de behandeling. Volgens René Bernards (KNAW hoogleraar en hoogleraar moleculaire carcinogenese aan het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis) moeten we daarom in de toekomst niet meer zo zeer kijken naar het orgaan waarin de tumor zit voor de behandeling, maar naar het genetisch profiel van de tumor. Vandaar dat het Antoni van Leeuwenhoek nu meer wil focussen op ‘Personalized medicine‘ oftewel ‘een behandeling op maat’. In een onderzoek dat nu gaande is in het AVL, kan tumorweefsel op 200 genen worden gescreend die kunnen bepalen 1) óf een behandeling zin heeft en 2) zo ja, welke behandeling moet worden toegepast. Daarnaast worden de tumorprofielen gebruikt voor onderzoek naar nieuwe kankertherapieën.

Afgelopen zaterdag stond een artikel in de Volkskrant waaruit bleek dat het belang van genetische screens niet alleen geldt voor behandelingen tegen kanker, maar dat ook de reactie op antidepressiva voor een deel afhankelijk is van ons genoom. Antidepressiva kunnen vervelende bijwerkingen hebben zoals, (een kleine selectie) verhoogde angst- en depressiegevoelens in de eerste weken, sufheid, concentratie-problemen en seksuele stoornissen (tijdje geleden uitgebreid in het nieuws), waardoor een te hoge dosis uiterst onwenselijk is. Genetische afwijkingen kunnen ervoor zorgen dat antidepressiva minder snel worden afgebroken in het lichaam, waardoor er meer bijwerkingen optreden.

Diagnose

Met behulp van genetic screening kan mogelijk in een vroeg stadium, zelfs nog voordat de ziekte zich heeft ‘gemanifesteerd’, al worden vastgesteld of iemand ziek gaat worden. Zulke procedures worden al veelvuldig toegepast in families waar bijvoorbeeld borstkanker voorkomt. Door meisjes in de familie genetisch te screenen kan hun risico op de ziekte in kaart worden gebracht. Dit is een tijd terug nog veelvuldig in het nieuws geweest omdat Angelina Jolie haar borsten preventief liet amputeren toen er ontdekt was dat ze het BRCA1 gen had (een gen dat een hele hoge kans, 80% voor borstkanker signaleert, en 55% kans op eierstokkanker). Ook is deze week een onderzoek gepubliceerd (30 maart, Nature genetics), waarin een nieuw geïdentificeerd gen POT1 wordt besproken. Mensen met een zogeheten ‘loss of function’ mutatie in POT1 (een mutatie die ervoor zorgt dat het gen niet meer goed kan worden geactiveerd), hebben een grotere kans op de ontwikkeling van een melanoom, een kwaadaardige vorm van huidkanker. Dit gen codeert voor het eiwit ‘Protection of telomeres protein 1’, en is betrokken bij het onderhoud van telomeren (de uiteindes van chromatiden). Mutaties in POT1 waren gecorreleerd met langere telomeren, iets wat al vaker in verband is gebracht met een verhoogd risico op melanomen.

Bij diagnostische DNA screens voor neurologische aandoeningen ligt de situatie vaak ook ietwat ingewikkeld. Voor de meeste neurologische ziektes is slechts symptoombestrijding beschikbaar, en zijn er geen behandelingen. De vraag kan daarom gesteld worden: Wil je wel zo vroeg weten dat je ziek wordt? En wil je wel zo vroeg weten dat je een verhoogde KANS hebt om ernstig ziek te worden? Genetische tests kunnen vaak geen zekerheid bieden. Dit kan zijn omdat een gen slechts een ‘risico factor’ is, maar ook omdat omgevingsfactoren uiteraard ook nog een rol kunnen spelen bij de uitkomst of iemand ziek wordt. Ook kunnen mensen last krijgen van ‘survivor guilt’; ze voelen zich schuldig omdat zij het ziektegen niet hebben, terwijl anderen in de familie dit wel hebben. Toch kiezen veel mensen er wel voor om zich te laten testen. Naast dat de uitslag uiteraard bepalend is voor beslissingen in de toekomst (het krijgen van kinderen, carrière maken), kan het soms voor andere familieleden ook belangrijk zijn om te weten dat het gen in de familie voorkomt.

Bronnen

Harvard: First comprehensive atlas of human gene activity released
Nature: A promoter-level mammalian expression atlas
Volkskrant: ‘Test dna van patiënt voor hij antidepressiva krijgt’
NIPT en TRIDENT studie
VUmc Alzheimercentrum: 100plus onderzoek
Biochemical journal: Parkin is activated by PINK1-dependent phosphorylation of ubiquitin at Serine65
NeuroScientistNews: New Parkinson’s disease chemical messenger discovered
Volkskrant: Geen twee kankers zijn gelijk
Lareb
AVL foundation
BBC: Skin cancer: Genetic mutations ‘warn of risk’
Nature: POT1 loss-of-function variants predispose to familial melanoma